Białko CRP obniża poziom NO przez redukcję

mRNA eNOS w komórkach endotellium in vitro.

Funkcje tlenku azotu

Białko reaktywne C (CRP) jako białko będące jeszcze niedawno markerem procesów zapalnych dzięki poznawanym coraz lepiej jego właściwościom i wpływie na układ krwionośny znajduje coraz lepsze zrozumienie w nauce. Wiemy obecnie, że prócz funkcji markera – wskaźnika pozwalającego wskazać na wielkość ryzyka wystąpienia zdrowotnych bądź śmiertelnych incydentów (np. wylew) jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia tych incydentów. Dlaczego? Dlatego, że bezpośrednio lub pośrednio reguluje metabolizm w sposób prowadzący do obniżenia kondycji zdrowia układu krwionośnego. Jak to bywa w odżywianiu, medycynie, czy – człowieku, większość chorób jest wieloczynnikowych, tak jak funkcje białka CRP. Verma (2008) z Uniwersytetu w Toronto, Kanadzie wraz ze współpracownikami [Verma.2008] w pracy pt. „Samospełniająca się przepowiednia: Białko reaktywne-C zmniejsza produkcję tlenku azotu i blokuje angiogenezę” przedstawiają dane przeprowadzonych badań na liniach komórkowych ludzkiego endotellium czyli śródbłonka naczynia krwionośnego. Jak można wyciągnąć często z samego tytułu publikowanej pozycji naukowej – sprawdzano jak białko CRP wpływa na produkcję tlenku azotu i w jaki sposób dochodzi do jego blokady.

Tlenek azotu jest najważniejszym czynnikiem regulującym funkcje śródbłonka naczyń krwionośnych jak jego napięcie, przepuszczalność dla związków z krwi, które mogą przechodzić do wewnętrznych warstw ścian i tam spełniać swoje funkcje, rozluźnienie naczynia, procesy regeneracyjne i naprawcze, procesy tworzenia nowych naczyń krwionośnych, procesy rozwoju nowych komórek. Spadek jego poziomu prowadzi do zaburzenia funkcji endotellium.

Dysfunkcja śródbłonka jest uznawana za zalążek procesu miażdżycowego stąd w stanach chorobowych obserwuje się spadek wydzielanego tlenku azotu. W stanie chorobowym układ krwionośny jest poddany działaniu czynników obniżających jego zdrowie, a spadek wydzielanego tlenku azotu wywołany po części tymi samymi czynnikami dodatkowo działa niekorzystnie. Redukcja czynników obniżających wydzielanie i aktywność tlenku azotu bądź wspieranie jego produkcji służy zdrowiu układu krwionośnego zwłaszcza w stanach chorobowych jak otyłość czy cukrzyca [Lusis, 2000, Verma.2002, Mudau.2012, Tousoluis.2012].

Ryc. Związek tlenku azotu z jego funkcjami i kondycją układu krwionośnego [Lusis.2000, Hoffmann.2001, Verma.2002, Morbidelli.2003, Heiss.2010, Mudau.2012, Tousoluis.2012, Watson.2017].

Ryc. Związek tlenku azotu z jego funkcjami i kondycją układu krwionośnego [Lusis.2000, Hoffmann.2001, Verma.2002, Morbidelli.2003, Heiss.2010, Mudau.2012, Tousoluis.2012, Watson.2017].

Jak przedstawia wykres (A) białko CRP w sposób znaczący i stały, zależnie od dawki powoduje zahamowanie produkcji tlenku azotu (NO) jak przedstawiają wyniki z badań przeprowadzonych na ludzkich liniach komórkowych żyły odpiszczelowej. Zastosowanie bradykininy (B) stymulującej wydzielanie NO w komórkach żyły pępowinowej prowadziło do wzrostu jego wydzielania i obniżeniu pod wpływem działania CRP aczkolwiek nie do takiego poziomu gdy zastosowano białko na komórkach bez bradykininy. Białko Reaktywne C hamuje stymulujące działanie bradykininy na wydzielanie tlenku azotu. Ostatni wykres (C) przedstawia wpływ CRP na wydzielanie cGMP jako że to za pośrednictwem tego związku tlenek azotu spełnia swoje kluczowe funkcje wobec układu krwionośnego.

Tlenek azotu syntetyzowany jest z argininy dzięki aktywności enzymatyczne syntazy tlenku azotu gdzie ostatecznie funkcje swe spełnia za pośrednictwem cyklicznego guanozyno-3’,5’-monofosforanu (cGMP) jak regulacja napięcia ścian naczyń krwionośnych i odporność na siły tarcia przepływającej krwi. Spadek poziomu tlenku azotu związany jest ze stresem oksydacyjnymi, inicjacją procesów zapalnych i innych związanych z procesami miażdżycowymi.

Z uwagi na hamującą właściwości CRP na produkcję i aktywność NO oraz związek ostatniego i jego rolę w procesie angiogenezy badacze spodziewali się obniżenia procesów angiogenetycznych co sprawdzili i zgodnie z oczekiwaniami miało miejsce. Podwyższony poziom białka reaktywnego C we krwi u osób obciążonych ryzykiem rozwoju choroby układu krwionośnego może blokować tworzenie nowych sieci naczyń krwionośnych w miejscach w których doszło do niedokrwienia i śmierci komórek (np. po zawale serca) w wyniku jego wpływu na tlenek azotu, który jest w tych procesach potrzebny [Hoffmann.2001, Morbidelli.2003, Heiss.2010, Watson.2017]. W okresie rekonwalescencji ważna jest również rola tlenku azotu w zapobieganiu starzeniu się i śmierci komórek śródbłonka co jest zależne od jego biodostępności [Hoffmann.2001, Watson.2017].

Ryc. (A) Synteza tlenku azotu w wyściółce naczynia krwionośnego przy udziale syntazy tlenku azotu odpowiada za regulację procesów związanych z kondycją układu krwionośnego niestety (B) pod wpływem czynników ryzyka układu krwionośnego wzrost białka reaktywnego C prowadzi do spadku powstającego enzymu i wynikającego z tego spadku poziomu tlenku azotu. Poza tym (C) białko CRP prowadzi do wzrostu syntezy zapalnej interleukiny-6 (IL-6) i wazokonstrykcyjnej endoteliny-1. Kolektywnie prowadzi to do dysfunkcji śródbłonka co stymuluje procesy miażdżycowe [Verma.2002(A)]

Podsumowanie i wnioski

Białko CRP w badaniu in vitro wydaje się obniżać syntezę tlenku azotu oraz sprzyjać syntezie zapalnej interleukiny-6. Wraz z syntezą endoteliny zmiany te odpowiadają za pogorszenie funkcji ścian naczyń krwionośnych i wzrostu narażenia ich na czynniki uszkadzające.

Odwołania

Heiss C, Schanz A, Amabile N, Jahn S, Chen Q, Wong ML, Rassaf T, Heinen Y, Cortese-Krott M, Grossman W, Yeghiazarians Y, Springer ML. Nitric oxide synthase expression and functional response to nitric oxide are both important modulators of circulating angiogenic cell response to angiogenic stimuli. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010 Nov;30(11):2212-8. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.211581. Epub 2010 Aug 12.

Hoffmann J, Haendeler J, Aicher A, Rössig L, Vasa M, Zeiher AM, Dimmeler S. Aging enhances the sensitivity of endothelial cells toward apoptotic stimuli: important role of nitric oxide. Circ Res. 2001 Oct 12;89(8):709-15.

Lu JL, Schmiege LM 3rd, Kuo L, Liao JC. Downregulation of endothelial constitutive nitric oxide synthase expression by lipopolysaccharide. Biochem Biophys Res Commun. 1996 Aug 5;225(1):1-5.

Lusis AJ. Atherosclerosis. Nature. 2000 Sep 14;407(6801):233-41.

McQuillan LP, Leung GK, Marsden PA, Kostyk SK, Kourembanas S. Hypoxia inhibits expression of eNOS via transcriptional and posttranscriptional mechanisms. Am J Physiol. 1994 Nov;267(5 Pt 2):H1921-7.

Mohamed F, Monge JC, Gordon A, Cernacek P, Blais D, Stewart DJ. Lack of role for nitric oxide (NO) in the selective destabilization of endothelial NO synthase mRNA by tumor necrosis factor-alpha. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995 Jan;15(1):52-7.

Mohamed F, Monge JC, Gordon A, Cernacek P, Blais D, Stewart DJ. Lack of role for nitric oxide (NO) in the selective destabilization of endothelial NO synthase mRNA by tumor necrosis factor-alpha. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995 Jan;15(1):52-7.

Morbidelli L, Donnini S, Ziche M. Role of nitric oxide in the modulation of angiogenesis. Curr Pharm Des. 2003;9(7):521-30.

Mudau M, Genis A, Lochner A, Strijdom H. Endothelial dysfunction: the early predictor of atherosclerosis. Cardiovasc J Afr. 2012 May;23(4):222-31. doi: 10.5830/CVJA-2011-068.

Tousoulis D, Kampoli AM, Tentolouris C, Papageorgiou N, Stefanadis C. The role of nitric oxide on endothelial function. Curr Vasc Pharmacol. 2012 Jan;10(1):4-18.

Verma S (A), Li SH, Badiwala MV, Weisel RD, Fedak PW, Li RK, Dhillon B, Mickle DA. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein. Circulation. 2002 Apr 23;105(16):1890-6.

Verma S, Wang CH, Li SH, Dumont AS, Fedak PW, Badiwala MV, Dhillon B, Weisel RD, Li RK, Mickle DA, Stewart DJ. self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis. Circulation. 2002 Aug 20;106(8):913-9.

Watson EC, Grant ZL, Coultas L. Endothelial cell apoptosis in angiogenesis and vessel regression. Cell Mol Life Sci. 2017 Dec;74(24):4387-4403. doi: 10.1007/s00018-017-2577-y. Epub 2017 Jun 23.