Jako że jestem dietetykiem interesującym się patologią rozwoju choroby dietozależnej starałem się odnaleźć informacje na temat metabolizmu oraz zmian w aktywności szlaków sygnalizacyjnych komórki prowadzące do powstania komórki nowotworowej z komórki zdrowej.

Okładka książki “Cancer as a Metabolic Disease” autorstwa Thomas’a N. Seyfried’a.

Jestem zadowolony z tego, że trafiłem na książkę Thomas’a N. Seyfried’a z Uniwersytetu w Illinois (o książce i autorze, publikacje autora na pubmed) pt. “Nowotwór jako choroba metaboliczna”, gdyż dostarczyła mi ona informacji, których szukałem. Jeśli chcesz wiedzieć, co powoduje powstanie nowotworu, jak się rozwija, jak wygląda jego metabolizm, co stymuluje jego rozwój, a co hamuje – będzie to książka dla Ciebie. Osobiście pozycję tą uznaję za obowiązkową dla każdego lekarza, który ma kontakt z pacjentami onkologicznymi i wpływa na prowadzone terapie przeciwnowotworowe. Jestem przekonany, że wielu lekarzy szczerze wierzy w przepisywane przez siebie terapie konwencjonalne i ich potencjalne korzystne działanie w leczeniu nowotworów. Pominąwszy tych, którzy są świadom ryzyka jakim obarczony jest pacjent onkologiczny w momencie zaproponowania i rozpoczęcia konwencjonalnej terapii przeciwnowotworowej; pierwsza grupa specjalistów może być bardzo zaskoczona tym, jakie szkody wywołuje chemio- oraz radioterapia przez nich stosowana. Jeśli ma się sumienie i szczerą chęć pomocy innym, informacje te prócz powstałych obaw wobec terapii konwencjonalnych otwierają nowe możliwości terapeutyczne, które lekarz może zastosować w codziennej praktyce. Wystarczy chęć rozwijania swojej wiedzy oraz przekazania jej w sposób konstruktywny pacjentowi i tak jego pokierowania, by czerpać z niej jak najwięcej. Niniejszy artykuł jest moją opinią opartą o zgromadzone i przedstawione dane przez T. Seyfried’a w powyższej publikacji.

Czym jest choroba nowotworowa?

Ilość zachorowań oraz wysokie prawdopodobieństwo rozwoju choroby nowotworowej ludzi zamieszkujących kraje rozwijające się lub rozwinięte nie może zostać wytłumaczony teorią mutacji genetycznej jako przyczyny rozwoju choroby. Znaczny wzrostu zachorowań i wzrastająca ich liczba świadczy o innych i/lub dodatkowych czynnikach biorących w tym udział. Jeśli spojrzymy na sposób żywienia i styl życia człowieka zauważymy, że czynników sprzyjających rozwojowi choroby jest dość dużo.

Wiara w teorię genetyczną niesie za sobą niestety kilka przykrych konsekwencji tj. pomijanie lub całkowite lekceważenie metabolizmu organizmu oraz niesamowicie duże straty finansowe związane z przeprowadzanymi badaniami genetycznymi, które nie generują skutecznych terapii przeciwnowotworowych. Przeciwnie, fundusze takie mogłyby zostać przeznaczone na badania, które umożliwiłyby otrzymanie odpowiedzi których jeszcze nie znamy, a są nam bardzo potrzebne. Cierpią na tym pacjenci, gdyż nie mają dostępu do skutecznych terapii, a skuteczność oferowanych jest niezadowalająca.

Prawdą jest, że w porównaniu do komórki zdrowej w komórce nowotworowej występuje niesamowicie duża liczba mutacji genetycznych, jednak większość z nich rozwija się sporadycznie w wyniku powstania komórki nowotworowej, tak więc w dużej części są one skutkiem choroby. Nawet jeśli porównamy genetykę dwóch komórek pobranych z tego samego nowotworu będą tam widoczne różnice w mutacjach genetycznych. Pomimo wydanych jakiś 90 miliardów dolarów w tzw. “wojnie przeciw nowotworom” zapoczątkowanej przez prezydenta Richard’a Nixona w 1971 roku i zaprojektowanych około 700 celowanych terapii genowych postępu w prewencji i leczeniu nowotworów – nie widać. Terapie te są całkiem nieskuteczne. Jak bardzo rozwinęlibyśmy naszą wiedzę, gdy już znana wtedy teoria Warburga zostałaby wzięta pod uwagę i pieniądze te zostałyby przeznaczone na badania metabolizmu nowotworu?

Otto Heinrich Warburg (1883 – 1970) – Niemiecki biochemik, który opisał w początkach XX wieku enzymy uczestniczące w szlaku oksydacyjnym komórki oraz opisał metabolizm bioenergetyczny komórki nowotworowej. Otrzymał nagrodę nobla w 1931 roku oraz nominowany był do drugiej nagrody, której nie mógł odebrać z powodu zakazu A. Hitlera. Jego badania znacznie przyczyniły się do poznania metabolizmu komórki nowotworowej. Jak przedstawię w niniejszej pracy, teoria Warburga odnajduje wiele potwierdzeń w badaniach naukowych.

W ubiegłym stuleciu Otto Warbug zasugerował, że komórka nowotworowa beztlenowo przetwarza glukozę w procesie glikolizy nawet w obecności tlenu, dlatego proces ten opisuje się jako glikolizę tlenową/aerobiczną, gdyż w przeciwieństwie do komórki zdrowej zachodzi niezależnie od dostępności tlenu. Przestawienie komórki z tlenowego przetwarzania energii na beztlenowe wynika z znacznego upośledzenia funkcji lub całkowitego zniszczenia szlaku oksydacyjnego mitochondrium.

Według jego teorii, komórka nowotworowa (neoplastyczna) to taka, która powstaje z powodu zmiany bioenergetyki komórki z oksydacyjnego wytwarzania wysokoenergetycznych nośników energii chemicznej na fermentację glukozy. Szlak oksydacyjny w mitochondrium składa się z 5 kompleksów enzymatycznych zakotwiczonych w wewnętrznej błonie mitochondrialnej w grzebieniach mitochondrium tak jak przedstawiono to na poniższej rycinie. W owych grzebieniach zakotwiczone są kompleksy białkowe, które uczestniczą w transporcie elektronów (e-) i protonów (H+) wzdłuż błony mitochondrialnej w szlaku oksydacji fosforylacyjnej (OxPhos). Uwalniana energia z redukowanych nukleotydów wiązana jest w postaci ATP poprzez napędzaną protonami syntazę ATP.

Kompleksy I, III oraz IV wypuszczają protony do cytozolu, gdzie napędzają syntazę ATP gdzie dochodzi do wiązania reszt kwasu ortofosforowego. W wyniku działania czynników uszkadzających ten szlak takich jak:

  • promieniowanie,
  • hipoksja,
  • procesy zapalne,
  • wirusy,
  • karcynogeny,
  • rzadkich mutacji RAS
  • oraz w wyniku postępującej wraz z wiekiem spadku wydajności oksydacyjnej

może dojść do znacznego spadku wytwarzania energii. Każda komórka, aby utrzymać równowagę metaboliczną musi wytwarzać progową ilość energii. Dla komórek w warunkach fizjologicznym wartości te mieszczą się w granicach 53-60 kJ/mol, a energia ta nazywa się wolną energią aktywacji Gibbs’a. Spadek poniżej tego poziomu prowadzi do śmierci komórki.

Josiah Willard Gibbs (1839 – 1903) – Amerykański fizyk i matematyk, który jako pierwszy ustanowił zasady mechaniki statycznej, na podstawie których opisane są prawa termodynamiki. Mechanika statyczna zajmuje się układami oddziałującymi ciał opisanych przez zmienne losowe, natomiast termodynamika opisuje przemiany fizyczne i chemiczne oraz ich efekt energetyczny.

Większość funkcji komórkowych związanych jest pośrednio lub bezpośrednio z potencjałem błony komórkowej gradientu kationów sodu, potasu oraz wapnia. Spadek wytwarzanej energii poniżej progu wolnej energii aktywacji Gibbs’a prowadzi do obniżenia/zahamowania aktywności kanałów jonowych i zmiany stężeń samych jonów w środowisku komórkowym i zewnątrzkomórkowym. Jony potasu przechodzą na zewnątrz komórki, natomiast jony sodu i wapnia napływają do komórki zgodnie z gradientem stężeń. Aby utrzymać odpowiednie stężenie jonów komórka wykorzystuje około jedną trzecią energii na utrzymanie aktywności kanałów je transportujących. W przeciwnym razie, duży napływ sodu i wapnia powoduje puchnięcie komórki i śmierć.

Szlak oksydacyjny w zdrowej komórce dostarcza 89% energii. Uszkodzenia tego szlaku prowadzą więc do znacznego spadku wytwarzanej energii, która musi zostać skompensowana przez beztlenowe przetwarzanie energii jeśli komórka ma przeżyć. Według teorii Warburg’a, przejście to związane jest z intensyfikacją glikolizy, aczkolwiek, jak później dowiedziono – komórka nowotworowa fermentuje także aminokwasy, głównie glutaminę. Te komórki, które są zdolne do rekompensacji strat energetycznych poprzez zmianę bioenergetyki mogą utrzymać się przy życiu, natomiast te, którym się nie uda – umierają. Te pierwsze natomiast, wskutek aktywacji pewnego szlaku sygnalizacyjnego doprowadzają do szeregu zmian metabolicznych, czego efektem jest transformacja komórki zdrowej w komórkę nowotworową.

W ten sposób, komórką nowotworową nazwiemy taką, której udało się uniknąć śmierci związanej z spadkiem wytwarzanej energii wynikającej z znacznego lub całkowitego uszkodzenia szlaku oksydacyjnego mitochondrium. Tak więc nowotwór jest chorobą oksydacyjnej niewydolności respiracyjnej mitochondrium i taki jest prawdopodobnie jego początek. Następujące zmiany w układzie genetycznym i postępujące z tym zmiany metaboliczne są niezbędne dla utrzymania komórki przy życiu i związane są z beztlenowym przetwarzaniem energii.

Wzrost lub spadek poziomu i aktywności różnego rodzaju białek oraz czynników transkrypcyjnych czyni nowotwory chorobą epigenetyczną. Mutacje genetyczne oraz zmiana ekspresji różnego rodzaju genów są efektem, a nie przyczyną. Dowodem na to są m.in. badania z użyciem cybryd komórkowych (hybryd cytoplazmatycznych), gdzie transfer nowotworowego jądra komórkowego do zdrowej cytoplazmy tłumi nowotworzenie podczas gdy transfer zdrowego jądra komórkowego do cytoplazmy nowotworowej pozbawionej jądra komórkowego nie hamuje kancerogenezy. Świadczy to o tym, że cytoplazma ze zdrowej komórki jest wstanie zatrzymać nowotworzenie i zreperować zniszczone jądro komórkowe jednak działanie to jest jednostronne tzn. zdrowe jądro komórkowe ulega zniszczeniu, gdy zostanie wprowadzone do cytoplazmy pochodzącej z komórki nowotworowej tak jak prezentuje to poniższa grafika podsumowująca wyniki badań z użyciem cybryd komórkowych.

Rola jądra komórkowego oraz mitochondria w nowotworzeniu. Kolorem czerwonym oznaczono nowotworowe jądro/mitochondria/cytoplazmę/całą komórkę. Kolorem zielonym – elementy zdrowe. 1. Zdrowa komórka w wyniku podziału komórkowego wytwarza zdrowe komórki potomne. 2. Komórka nowotworowa w wyniku podziału wytwarza komórki nowotworowe. 3. Komórka z zdrową cytoplazmą i wprowadzonym nowotworowym jądrem komórkowym w wyniku podziału wytwarza zdrowe komórki, których jądra zostaną naprawione przez zdrowe mitochondria. 4. Wprowadzenie zdrowego jądra komórkowego do cytoplazmy nowotworowej prowadzi do uszkodzeń w jądrze komórkowym, a w wyniku podziału komórkowego powstają kolejne komórki neoplastyczne lub komórka umiera.

Mechanizm rozwoju komórki neoplastycznej

Skoro nowotwór rozwija się w wyniku niewydolności oksydacyjnej mitochondrium co prowadzi do zmian w ekspresji genów DNA komórki musi w tym uczestniczyć jakiś szlak sygnalizacyjny pomiędzy mitochondrium a jądrem komórkowym. W badaniach na drożdżach wykazano, że jest to szlak odpowiedzi stresowej mitochondrium nazywany “szlakiem wstecznej odpowiedzi sygnałowej” (ang. The retrograde response RTG). Analogiczny szlak znajduje się w komórkach ssaków. RTG funkcjonuje podobnie do szlaku NF-kappa B u ludzi (jądrowy czynnik kappa B) oraz wykazuje homologię ze szlakami kinaz ssaczego celu rapamacyny (mTOR), kinazy białkowej B (zwanej też kinazą Akt, PKB), szlaku aktywowanego białkami RAS.

W stanie prawidłowego metabolizmu komórki elementy regulatorowe RTG są nieaktywne. Jedno z białek tego szlaku, tj. białko sygnalizacyjne RTG2 jest wrażliwe na zmiany stężenia wysokoenergetycznego produktu sprzężenia energetycznego mitochondrium ATP.

Adenozynotrifosforan (ATP) jest wysokoenergetycznym związkiem składającym się z cząsteczki cukru (ryboza), nukleozydu (adeniny) oraz dołączonej grupy trójfosforanowej. Przywiązanie każdej grupy fosforanowej związane jest z dużym nakładami energetycznymi. Energia do tego procesu otrzymywana jest w wyniku metabolizmu składników odżywczych zachodzącego w mitochondrium. Sprzężona energia w postaci wiązań między grupami fosforanowymi może zostać wykorzystana w komórce dla przeprowadzenia innych procesów, gdyż oderwanie grupy fosforanowej wytwarza dużą ilość energii. Wskutek oderwania jednej grupy fosforanowej od ATP powstaje ADP (adenozynodifosforan), gdy rozerwanie nastąpi w dwóch miejscach wiązania fosforanowego, powstanie AMP (adenozymonofosforan) czyli połączona adenina i ryboza z jedną grupą fosforanową. Mitochondrium przetwarza energią i “wiąże” je w postaci ATP, które może zostać wykorzystane w miejscach odległych od jego powstania.

Spadek wydajności oksydacyjnej prowadzi do spadku wytwarzanego ATP i aktywacji szlaku RTG, aczkolwiek proces ten jest bardziej złożony [2]. ATP-czujne białko RTG2, gdy wyczuje spadek poziomu ATP w komórce staje się aktywne, rozłącza kompleks białek RTG1 i RTG3 prowadząc do ich aktywacji. Te, pojedynczo są zdolne do pokonywania błony jądra komórkowego, przyłączania się do konkretnych sekwencji regulatorowych i zmiany ekspresji genów jądra komórkowego. Transkrypcja genów zachodzi, gdy białko RTG1 i RTG3 stworzą kolejny raz kompleks, tym razem w jądrze komórkowym. W wyniku tego dochodzi do zmiany bioenergetyki komórki oraz genów antyapoptycznych. Efektem tych zmian jest efekt Warburga, niestabilność genetyczna oraz nowotworzenie.

Aktywowany szlak RTG w komórce ssaków związany ze zmianami w stężeniu wapnia wskutek spadku wytwarzanego ATP [2]. Szlak ten gdy zostanie aktywowany wykazuje działania epigenetyczne.

Aktywacja szlaku RTG ma na celu ochronę komórki, jednak zbyt długa jego aktywacja prowadzi do nowotworzenia i niestabilności genomu. Prowadzi to do spadku integralności chromosomowej oraz zaburzeń mechanizmów naprawczych DNA, a zmiany te są niezbędne dla kompensacji strat energetycznych przez wzmożoną aktywację fosforylacji substratowej. Regulatorowe białka RTG aktywują onkogeny (np. HIF-1), gdyż są one niezbędne dla przeprowadzania fermentacji i zapewnienia możliwości uniknięcia śmierci komórkowej wskutek spadku wytwarzanej energii. Na dodatek wzrost produkcji ROS oraz poziomu wapnia w komórce przechodzącego m.in. z uszkodzonego mitochondrium, które wraz z siateczką śródplazmatyczną jest jego magazynem wzmacniają efekt aktywowanego szlaku RTG. Wapń w biochemii komórki pełni bardzo ważną rolę w tym bierze udział w podziale komórkowym, a zaburzenia homeostazy wapnia skutkują nieprawidłowym formowaniem się chromosomów w trakcie mitozy.

Tak więc najpierw dochodzi do dysfunkcji mitochondrium, a następnie aktywacji szlaku RTG czego efektem jest:

  • aktywacja onkogenów oraz supresja genów supresorowych,
  • niestabilność genomu,
  • wzrost ekspresji białka HIF-1 alfa
  • oraz ostatecznie wzmożone procesy fosforylacji substratowej tj. fermentacji glukozy i glutaminy i efekt Warburga

Dalsze zmiany zachodzące nadają cechy charakterystyczne nowotworom. Jakie to?

  1. Samowystarczalność w wytwarzaniu czynników wzrostowych, które autokrynnie (komórka wytwarza czynniki, które ją stymulują) lub parakrynnie (komórka wytwarza czynniki, które stymulują komórki sąsiednie) stymulują wzrost komórki. Jest to efekt wzrostu ekspresji onkogenów.
  2. Utrata wrażliwości na inhibitory wzrostu – komórka traci wrażliwość na czynniki hamujące wzrost komórki. Jest to efekt zahamowania lub spadku ekspresji genów supresorowych,
  3. Nieograniczony potencjał replikacyjny – Glukoza oraz glutamina, dwa główne źródła energii w komórce nowotworowej jak dowodzi pozycja Seyfrieda, mają związek z cyklem komórkowym i dzieleniem się komórki. Proliferację stymulują także aktywowane onkogeny jak MYC i RAS natomiast niepohamowany potencjał replikacyjny jest efektem spadku ekspresji genów supresorowych np. białka p53,
  4. Nieprzerwana angiogeneza czyli tworzenie nowych naczyń krwionośnych – wynika z wzrostu ekspresji czynnika zwanego czynnikiem indukowanym przez hipoksję (HIF-1alfa), który stymuluje bezpośrednio ekspresję naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF) oraz pośrednio, poprzez aktywację szlaku IGF-1/PI3K/Akt ekspresję czynnika wzrostowego fibroblastów.
    Ciekawe jest to, że naczynia krwionośne powstałe w nowotworach są niedojrzałe i mają nieprawidłową strukturę przestrzenną i budulcową związaną z brakiem płaszcza wokół naczynia krwionośnego zbudowanego z komórek naczyń mięśni gładki (VSCM) i perycytów. Dieta z restrykcją kaloryczną zmniejsza ekspresję VEGF, czego efektem jest redukcja angiogenezy i dojrzewanie naczyń krwionośnych. Zmniejsza to ryzyko przerzutów oraz zwiększa efekt terapeutyczny lub umożliwia jego wykazanie lekom przeciwnowotworowym,
  5. Nabyta odpornosć na czynniki apoptyczne (w większości nowotworach) – Wynika z utraty genów supresorowych i tylko te komórki, które przeszły na fermentację unikną apoptozy, która zaszłaby w zdrowej komórce w wyniku uszkodzenia szlaku oksydacyjnego mitochondrium. Geny oraz szlaki stymulujące fermentację są same w sobie antyapoptyczne. Na przykład białko p53 jest niezbędne dla inicjacji apoptozy i jest kodowane przez jeden z genów supresorowych. Apoptoza w komórce nowotworowej może zajść, gdy zaburzy się w niej metabolizm glukozy.
  6. Inwazyjność tkanek oraz złośliwość (fuzja makrofagów, tworzenie hybryd, przerzutowość do odległych tkanek) jest ostatnią cechą charakterystyczną nowotworów. Przerzuty są powiązane z 90% przypadków śmierci pacjentów onkologicznych std zapobieganie im jest istotne dla długoterminowych efektów terapeutycznych.

Opisane zmiany prowadzące do powstania komórki nowotworowej oraz powstania cech charakterystycznych dla nowotworów podsumowuje grafika zamieszczona w jednej z prac T. Seyfrieda [Seyfried i wsp. 2014].

Czynniki prowadzące do dysfunkcji szlaku fosforylacji oksydacyjnej mitochondrium prowadzą do spadku wytwarzanego ATP oraz wzrostu jonów wapnia w cytoplazmie komórkowej co prowadzi do aktywacji szlaku RTG czego skutkiem jest aktywacja onkogenów, supresja genów supresorowych oraz niestabilność genetyczna. Aktywacji ulegają geny związane ze zmianą bioenergetyki komórki z tlenowego oddychania na oddychanie beztlenowe co jest niezbędna dla utrzymania aktywności kanałów jonowych i innych procesów metabolicznych niezbędnych komórce do przeżycia. Zmiana w procesach energetycznych jest niezbędna jeśli komórka ma przeżyć co przedstawia wykres przedstawiony w rycinie. Uszkodzenia w wewnętrznej błonie mitochondrialnej prowadzą do zmian strukturalnych w mitochondrium, utraty grzebieni i funkcjonalności fosforylacyjnego szlaku oksydacyjnego mitochondrium. Zmiany w ekspresji genów i w jądrze komórkowym prowadzą do pojawienia się cech charakterystycznych dla nowotworów (1-3), stymulacji tworzenia nowych naczyń krwionośnych (4) oraz nieśmiertelności (5). Niekorzystne mikrośrodowisko prowadzi do powstania przerzutów (6).

Czym są przerzuty?

W ogólnym ujęciu uważa się, że przerzuty powstają z komórek macierzystych dlatego, że tak jak nowotwory przeprowadzają fermentacją oraz mają zdolność do różnicowania się i migracji. Jednak wiele nowotworów z cechami komórek macierzystych nie przerzutuje. Jedynym wyjątkiem są komórki macierzyste komórek hematopoezy czyli komórek krwiotwórczych szpiku kostnego.

Komórki macierzyste charakteryzują się dwoma umiejętnościami tj. nieograniczonym potencjałem do podziałów oraz różnicowania się do innych tkanek. Natomiast komórki macierzyste hematopoezy to macierzyste komórki krwiotwórcze z których powstają prekursory komórek krwi i układu odpornościowego jak prekursory limfoidalne dające limfocyty i prekursory mieloidalne dające pozostałe krwinki białe, erytrocyty, płytki krwi.

Makrofagi pochodzące z komórek mieloidowych mogą wtapiać się w tkankę nabłonka w mikrośrodowisku zapalnym nowotworu poprzez fuzję hybrydy z komórkami nowotworowymi lub mogą same ulegać transformacji kancerogennej w wyniku działania czynników uszkadzających ich mitochondria.

Aktywowany układ odpornościowy wytwarza komórki mające na celu zwalczenie nowotworu, które mogą przejść transformację nowotworową i stać się komórkami z cechami do inwazji odległych tkanek. Te komórki, które chronią nas przed każdym zagrożeniem mogą stać się największym naszym wrogiem. Jest to dość zaskakująca wiadomość, chociażby dlatego, że komórka nowotworowa może wchłaniać komórki układu odpornościowego i je rozkładać czy w wyniku fuzji tworzyć właśnie przerzut. Lugini et al. (2006) [4] udostępniła zdjęcia z procesu trawienia limfocytu przez komórki przerzutowe czerniaka ludzkiego, które skopiowałem i zamieściłem poniżej.

Wchłonięcie i degradacja limfocytu przez komórkę nowotworową [Lugini et al. 2006].

Zdjęcie przedstawia wchłonięcie limfocytu CD3+T i jego degradację przez komórkę czerniaka ludzkiego. Pokazuje ono, że komórka nowotworowa może niszczyć komórki układu odpornościowego. Góra poziom – od lewej do prawej wchłonięcie i wydalenie resztek limfocytu. Środek od lewej do prawej do ostatniego zdjęcia z grafiki; wchłonięcie limfocytu, degradacja i wydalenie pozostałości (ostatnie zdjęcie).

Makrofagi znajdujące się w nowotworach określa się “makrofagami związanymi z nowotworami” (TAMs) i w rzeczy samej wykazują one cechy prokancerogenne. Poprzez właściwości prozapalne podnoszą one stan zapalny w mikrośrodowisku nowotworu oraz stymulują angiogenezę. Makrofag reagując na uszkodzoną tkankę wydziela cząsteczki stymulujące wzrost naczyń krwionośnych aby usprawnić proces leczenia. W rzeczywistości przez syntezę czynników wzrostowych (VEGF, czynnik wzrostu fibroblastów, płytkopodobny czynnik wzrostu PDGF), cytokin prozapalnych, reaktywnych form tlenu i tlenku azotu makrofagi mogą stymulować nowotworzenie i rozwój nowotworu. Makrofagi posiadają wszystkie cechy charakterystyczne dla nowotworów tj. zdolność do syntezy molekuł prozapalnych, stymulacji angiogenezy, inwazji tkanek, przetrwania w środowisku ze zbyt niskim stężeniem tlenu i środowisku nekrotycznym oraz zdolność do pokonywania barier tkankowych celem dostania się do obiegu krwi i limfy a z nich s powrotem do innych tkanek.

Nie dziwi więc fakt obecność antygenów czy receptorów charakterystycznych dla makrofagów w komórkach przerzutowych. Analizując mikromacierz, obecność makrofagowego receptora CD136 w nowotworze jest związana z częstym występowaniem przerzutów.

Na podstawie wcześniej przedstawionych wyników z badań z użyciem cybryd można stwierdzić, że zdrowe mitochondrium i cytoplazma makrofagu przechodzącego do tkanki nowotworowej powinna doprowadzić do naprawy DNA i retransformacji komórki nowotworowej do komórki zdrowej. Mimo tej fuzji, mitochondria makrofagowe szybko ulegają zniszczeniu w niekorzystnym środowisku przez co same stają się komórkami nowotworowymi.

Powyższe informacje wskazują na to, że nowotwory przerzutowe są chorobą metaboliczną makrofagów.

Właściwość jaką spełniają makrofagi, tj. napływ do uszkodzonych tkanek i ich regeneracja czy atak patogenów odpowiadają za częstsze występowanie przerzutów w tkankach gdzie występuje duża rotacja komórek układu odpornościowego tj. płuc, wątroby i szpiku kostnego. Pierwsze dwa organy mają stały związek z patogenami i wymiana makrofagów zachodzi w nich najczęściej natomiast szpik kostny jest ich źródłem. Z tej też przyczyny przerzuty mogą pojawić się tam, gdzie doszło do zranienia tkanki np. w kości szczęki po wizycie u stomatologa. Jest rana – jest reakcja układu odpornościowego tzn. napływ komórek odpornościowych, które mogą być nowotworowymi.

Stopień złośliwości nowotworu jest skorelowany ze stopniem anomalii morfologicznych mitochondrium oraz przeprowadzaną fermentacją, a także ze stopniem rozwinięcia naczyń krwionośnych. Warto tutaj wspomnieć, że chodzi o stopień rozwinięcia unaczynienia, a nie stopień dojrzałości naczyń. Tak jak wcześniej wspomniałem, naczynia krwionośne budowane wokół nowotworu są niedojrzałe i jest to niekorzystne pod względem rokowań. Dieta z restrykcją kaloryczną prowadzi do dojrzewania naczyń krwionośnych co zmniejsza ryzyko powstawania przerzutów. Ciekawe jest to, że poziom metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej 2 (MMP2) jest podniesiony w komórkach z deficytem DNA mitochondrialnego, a także fenotypem obserwowanym w komórkach przerzutowych nowotworów o dużej złośliwości będących hybrydą makrofagu i komórki nowotworowej.

Metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej (MMP) są białkami o właściwościach proteaz i są to np. kolagenazy czyli białka rozcinające tkankę kolagenową. MMP są enzymami  odgrywającymi główną rolę w przebudowie macierzy zewnątrzkomórkowe czyli złożonej, zewnątrzkomórkowej struktury przestrzennej utrzymującej komórki oraz uczestniczącej w ich rozwoju i funkcji. Przebudowa macierzy zewnątrzkomórkowej jest niezbędna dla rozwoju nowotworu chociażby przez usunięcie fizycznej bariery wzrostowej. MMP produkowane są głównie przez komórki gospodarza pod wpływem stymulujących związków wydzielanych przez komórkę nowotworową. Poza wpływem na macierz zewnątrzkomórkową białka MMP wpływają na wiele etapów rozwoju nowotworu [5].

Terapia konwencjonalna a alternatywna

To co jest nie do przyjęcia z terapiami przeciwnowotworowymi w Unii Europejskiej oraz w Polsce jest fakt, że prawo zakazuje lekarzom nawet sugerowania jakoby jakakolwiek terapia inna niż chemioterapia, radioterapia czy operacja były skuteczne w leczeniu nowotworu czy guzów mózgu. W przeciwnym wypadku lekarz może zostać oskarżony o błąd w sztuce medycznej natomiast gdy pacjent umrze, według art. 160 kk. RP rodzina pacjenta może go oskarżyć o namawianie do zmiany metody leczenia i narażenie na ryzyko utraty zdrowia lub życia. Informacje te jednoznacznie świadczą o tym, że pacjentowi w szpitalu pozostaje jedynie konwencjonalna metoda leczenia choroby, a alternatywnych musi ewentualnie poszukiwać i przeprowadzać sam. Innymi słowy, w UE śmierć pacjenta w wyniku toksycznych właściwości stosowanej chemio- lub radioterapii jest dozwolona prawnie, a lekarzowi nic nie grozi jeśli pacjent wskutek ich zastosowania ucierpi. Za te informacje dziękuję śp. Pawłowi Szczerbińskiego z Fundacji Zdrowia dr. Ratha.

Lekarz nawet jakby chciał coś zaproponować, łatwo z tego rezygnuje z wiadomych obaw. Podobny problem mają kardiolodzy, którzy nie proponują zwiększenia spożycia tłuszczy spożywczych celem redukcji ryzyka lub dietoterapii chorób układu krwionośnego z powodu ogólnie przyjętej hipotezy tłuszczowo-cholesterolowej.

Radioterapia może zwiększać ryzyko powstawania przerzutów przez stymulację tworzenia hybryd komórkowych oraz stymulować wzrost i rozwój nowotworu przez właściwości prozapalne. Uszkadzane mitochondria mogą w dalszym stopniu nasilać procesy fosforylacji substratowej. Samo naświetlanie jest więc kancerogenne i może powodować powstawanie nowotworów (jest to jeden z argumentów dlaczego kobiety nie powinny poddawać się mammografii – nie jest to w żadnym wypadku profilaktyka).

Indukcja procesów zapalnych i nekrozy przez naświetlanie lub podawanie chemii podnosi poziom glutaminy w tkance nerwowej, a jak wiemy z teorii Warburga stymuluje to wzrost i rozwój guza/nowotworu. Glutamina w dużych ilościach uwalniana jest do mózgu z zabijanych promieniowaniem astrocytów. Składnik ten może zostać wykorzystany przez komórki nowotworowe lub makrofagi dlatego naświetlanie jest szczególnie szkodliwe przy guzach mózgu i nie powinno być przeprowadzane.

Podobnie jak szlak sygnalizacyjny insuliny czy insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 promieniowanie prowadzi do aktywacji szlaku PI3K/Akt co stymuluje glikolizę, rozwój nowych naczyń krwionośnych oraz… oporność na wiele stosowanych leków chemoterapeutycznych. Jaki jest więc sens stosowania radioterapii, która zwiększa procesy zapalne, stymuluje aktywność komórek układu odpornościowego w tym do tworzenia hybryd i zwiększa ryzyko powstawania przerzutów? A na końcu, zmniejsza efekt działania terapeutycznego leków

Naświetlanie faktycznie może pomóc przy niektórych nowotworach w krótkim terminie i może wydłużyć czas przeżycia w przypadku nowotworów nieprzerzutujących o niskim stopniu rozwoju jednakże z drugiej strony, korzyści długoterminowe są niewielkie, gdyż naświetlanie podnosi ryzyko ponownego pojawienia się nowotworu. Chemioterapia również może wydłużyć czas przeżycia niektórym pacjentom z zaawansowanym stanem choroby jednak nie jest to terapia lecznicza gdyż niczego tutaj nie leczymy. Przeciwnie, zabijamy wszystko – zarówno komórki żywe, jak i martwe. Chemioterapia oraz radioterapia powodują nekrozę i nasilają procesy zapalne co jest wysoce niekorzystne w terapii nowotworowej.

Najgorsze jest to, że aby zredukować objawy toksyczności radioterapii często lekarze przepisują glikokortykoidy w wysokich dawkach. Hormony te podnoszą poziom glukozy we krwi dzięki czemu komórka nowotworowa ma dostęp do głównego źródła pozyskiwanej energii – działanie to napędza zarówno glikolizę jak również syntezę glutaminy. Jednym z produktów glikolizy jest pirogronian – związek ten podnosi aktywność białka zwanego glikoproteiną-p odpowiedzialnego za wypompowywanie leków z komórki nowotworowej zwiększając ich odporność na stosowaną chemię.

Im bardziej podnosimy poziom glukozy we krwi oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 tym bardziej stymulujemy wzrost nowotworu i zwiększamy ryzyko powstawania przerzutów. Proprzerzutowe właściwości chemii i radioterapii oraz związek przerzutów z 90% zgonów pacjentów onkologicznych  jest dość mocnym argumentem za tym, aby zastanowić się nad terapiami pozbawionymi właściwości toksycznych dla organizmu. Zwłaszcza jeśli chodzi o terapię guzów mózgu. Skuteczność powszechnie stosowanych terapii skutkuje jedynie 10-cio procentową przeżywalnością pacjentów onkologicznych powyżej 3 lat od momentu rozpoczęcia terapii.

Dieta z restrykcją kaloryczną w stanie ketozy wydaje się najlepszym rozwiązaniem terapeutycznym którego efektywność możemy zwiększyć w połączeniu z lekami celującymi w metabolizm glikolizy i fermentacji glutaminy.

Literatura odwoławcza

Butow R.A., Avadhani N.G. Mitochondrial signaling: the retrograde response. Mol Cell 2004 Apr 9;14(1): 1-15.

Fink K. oraz Boratyński J. Rola metaloproteinaz w modyfikacji macierzy zewnatrzkomórkowej w nowotworowym wzroście inwazyjnym, w przerzutowaniu i w angiogenezie. Postepy Hig Med Dosw (online), 2012; 66: 609-628

Lugini L. et al. Cannibalism of live lymphocytes by human metastatic but not primary melanoma cells. Cancer Res. 2006 Apr 1;66(7):3629-38.

Seyfried TN. Cancer as a mitochondrial metabolic disease. Front Cell Dev Bio. 2015; 3: 43

Seyfried TN, Shelton LM. Cancer as a metabolic disease. Nutrition & Metabolism 2010, 7:7.

Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D’Agostino DP. Cancer as a metabolic disease: implications for novel therapeutics. Carcinogenesis. 2014 Mar; 35(3): 515-527.

0 replies

Leave a Reply

Want to join the discussion?
Feel free to contribute!

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *