Komórki układu odpornościowego [cellimagelibrary.org]

W jednym z poprzednich wpisów wyjaśniłem czym są procesy zapalne, jak możemy je podzielić i jaka jest ich funkcja. Są ściśle związane z pracą układu odpornościowego, gdyż jest to jedno z ich narzędzi do pracy. Jedną z najważniejszych funkcji witaminy D, którą syntetyzujemy naturalnie w skórze pod wpływem padających na nią promienii słonecznych lub dostarczamy z pożywienia jest kontrola funkcji układu odpornościowego. Zaburzenia jej metabolizmu skutkują wzrostem syntezy związków zapalnych w organizmie co jak wspomniałem we wcześniejszym wpisie jest dla organizmu szkodliwe.

pracy opublikowanej przez Maugin M. i wsp. (2014) pt. “Inflammation and vitamin D: the infection connection” wynika, że suplementacja witaminą D przy zbyt niskim poziomie 25(OH)D moze być szkodliwe zwłaszcza u pacjentów z chorobami o podłożu zapalnym jak choroby układu krwionośnego, choroby układu nerwowego, otyłość, choroby autoimmunologiczne jak Hashimoto, reumatoidalne zapalenie stawów czy trądzi odwrócony. Jak hipotetyzują autorzy wspomnianej pracy związane może to być z zaburzonym metabolizmem witaminy D wynikającym z infekcji komórki patogenami w tym bakteriami niezawierającymi ściany komórkowej.

Epigenetyczne właściwości witaminy D

Witamina D zarówno ta wchłonięta z pożywienia jak i ta zsyntetyzowana w skórze z cholesterolu transportowana jest do wątroby i nerek gdzie przeprowadzane są reakcje hydroksylacji. Reakcje te polegają na przyłączeniu w każdym z tych organów po jednej grupie hydroksylowej (-OH) do cząsteczki witaminy.

Celem przyłączenia tych związków chemicznych jest wytworzenie aktywnej formy witaminy D3, która może spełniać funkcje biologiczne. Stąd wypuszczona przez nerki (ale też inne tkanki, komórki które mogą tę reakcję przeprowadzać) uwalniają do krwi aktywną formę witaminy D, której aktywności nadają przyłączone owe grupy -OH do 1-ego i 25-ego atomu węgla witaminy D. Powstałym związkiem jest 1,25(OH)2D zwany kalcytriolem.

Białko wiążące witaminę D (VDBP) transportuje je do receptora witaminy D (VDR) w jądrze komórkowym gdzie ten kolejno spełnia rolę czynnika transkrypcyjnego. Przyłączenie kalcytriolu do VDR zmienia ekspresję genetyczną czyli ilość wytwarzanych białek zapisanych w kodzie genetycznym.

Komórkowa infekcja bakteryjna a metabolizm witaminy D

Ze względu na swą funkcję receptor witaminy D znajduje się w największych ilościach w komórkach układu odpornościowego. Wzrost ekspresji genów w wyniku aktywacji VDR prowadzi do wzrostu produkcji peptydów antydrobnoustrojowych (AMPs) zwalczających patogeny. Powyższa informacja i fakt, że przy chorobach zapalnych czy autoimmunologicznych obserwuje się niski poziom 25(OH)D powstającego w wątrobie oraz podniesione poziomy markerów procesów zapalnych sugerują, że suplementacja witaminą D może być pożyteczna w terapii. Nic bardziej mylnego. Takie działanie może być szkodliwe. Obniżone 25(OH)D może wynikać z wykorzystania tego związku do syntezy 1,25(OH)2D czyli kalcytriolu. W przeciwieństwie do zbyt obniżonego poziomu 25(OH)D, poziom 1,25(OH)2D we krwi jest w grupie chorych na choroby autoimmunologiczne zbyt wysoki.

Hipotezą tłumaczącą te obserwacje jest teoria infekcji komórek gospodarza bakteriami wydzielającymi związki przyłączające się do receptora witaminy D, które blokują jego szlak sygnalizacyjny. Bakterie wydzielają je po to, aby zmniejszyć ekspresję genów stymulowanych aktywacją tego receptora, co zwieksza ich szansę na przeżycie i uchronienie się przed działaniem układu odpornościowego.

Receptor VDR oraz kalcytriol regulują wzajemnie swoją aktywność/poziom we krwi na zasadzie działania mechanizmu sprzężenia zwrotnego; wzrost aktywności VDR prowadzi do spadku poziom kalcytriolu i przeciwnie – spadek poziomu kalcytriolu we krwi zwiększa aktywność VDR i w taki sposób oba czynniki regulują się wzajemnie oraz utrzymują na fizjologicznych, prawidłowych poziomach.

Spadek aktywności receptoru VDR prowadzi do wzrostu syntezy kalcytriolu z 25(OH)D. Bakterie blokują VDR a przez to dalszy szlak sygnalizacyjny. Efektem tego jest wzrost poziomu kalcytriolu znacznie powyżej fizjologicznego jego poziomu. Drzwi jakimi są receptory VDR, do których kluczem jest kalcytriol mają dosłownie pozatykane zamki. Patogeny osiągają swój cel – obniża się ilość powstających białek przeciwdrobnoustrojowych co zwiększa ich przeżycie. Jest to dobry mechanizm obronny patogenów i jeżeli dla przykładu weźmiemy pod lupę wirus Epstein-Barr’a zauważymy, że zmniejsza on aktywność VDR natomiast wirus HIV całkowicie go blokuje. Rola witaminy D w funkcjonowaniu układu odpornościowego, zdolność blokady receptora witaminy D przez wirus HIV idealnie pasują do jego nazwy: wirus zespołu nabytego braku odporności.

Za pomocą 1,25(OH)D układ odpornościowy identyfikuje infekcję oraz jej przeciwdziała. Zaburzenie tej drogi jest świetnie ‘przemyślanym’ atakiem ze strony drobnoustrojów. Bakterie o których tu mowa chronią się także poprzez modyfikację ekspresji genów, cytokin i translacji białek; m.in. wzrasta liczba enzymów rozkładających AMPs. Dotatkowa tarcza ochronna składająca się z różnego rodzaju związków zwana biofilmem, odporna na działania antybiotyków utrzymuje organizm w stanie infekcji. Stała synteza związków zapalnych jest szkodliwa dla organizmu.

Zmiany metabolizmu komórki do jakich doprowadzają patogeny umożliwiają im utrzymywać się przy życiu w zainfekowanej komórce. Zmniejszone funkcje układu odpornościowego podnoszą ryzyko innych infekcji, które i tak często towarzyszą chorobom chronicznym. Hydroksylacja 25(OH)D w tkankach poza nerkami jest w dalszej kolejności stymulowana cytokinami zapalnymi, lipopolisacharydem, VDR oraz tlenkiem azotu (grafika). Powstały w wyniku zaburzenia metabolizmu witaminy D proces zapalny w dalszej mierze go nasila.

Ligand receptora witaminy D w infekcji

Na podstawie powyższych informacji wynika, że suplementacja witaminą D czy zwiększenie jej spożycia mija się z celem i może zwiększyć poziom wytwarzanego kalcytriolu podobnie jak kąpiel słoneczna. Z tego wszystkiego wynika, że niski poziom 25(OH)D może być skutkiem rozwiniętych procesów zapalnych w tym wynikającego z infekcji bakteryjnej (grafika), a nie ich przyczyną.

Zastosowany olmesartan, związkek modulujący aktywność VDR zmniejsza poziom kalcytriolu w ciągu kilku tygodniu od momentu jego wprowadzenia. Aktywacja szlaku sygnalizacyjnego aktywowanego przez VDR poprawia funkcjonowanie organizmu i rokowania w chorobie, przeciwdziała infekcji, zmniejsza ryzyko kolejnej infekcji i poprawia metabolizm witaminy D (grafika). Pozytywne efekty zastosowanego liganda VDR sugerują, że zaburzony metabolizm witaminy D wywołany infekcją może prowadzić do rozwoju choroby zapalnej. Jakie naturalne ligandy VDR moglibyśmy zastosować w terapii? Jedną z takich substancji autorzy wymieniają, że jest kurkuma jednak nie wiadomo w jakim stopniu wykazuje ona swoje właściwości. Z opisanego mechanizmu pewnym działaniem korzystnym jest zmniejszenie natężenia procesów zapalnych.

Nadmiar witaminy D

Wykład przeprowadzony przez Chris Masterjohn’a na Ancestral Health Symposium w 2014 roku podsumowuje wyniki prac wskazujących na związek między zbyt wysokim poziomiem 25(OH)D we krwi a negatywnymi tego konsekwencjami zdrowotnymi wobec układ krwionośnego. Wyniki jakie prezentuje w wystąpieniu przedstawił w 2007 w jednej z swych publikacji.

Pytania jakie mnie się nasunęły po obejrzeniu tego to czy zmniejszenie ryzyka chorób układu krwionośnego przy podnoszącym się poziomie 25(OH)D aż do 24 ng/mL może świadczyć o poziomie natężenia procesów zapalnych w organizmie?

Czy wyższe ryzyko rozwinięcie choroby układu krwionośnego przy niższym poziomie 25(OH)D we krwi związane są z wyższym poziomiem kalcytriolu? Jeśli w komórkach innych niż nerki, hydroksylujących 25(OH)D do 1,25(OH)2D enzym odpowiadajacy za tę reakcję stymulowany jest cytokinami zapalnymi to zarówno zbyt niski jak i zbyt wysoki poziom 25(OH)D moze świadczyć o wysokim poziomie kalcytriolu i negatywnych tego skutkach. Wysoki poziom 25(OH)D daje mnóstwa substratu dla produkcji 1,25(OH)2D co przy i tak zbyt wysokim jego poziomie zwiększa natężenie procesów zapalnych co podnosi ryzyko CVD.

Witamina A, K2 i witamina D

Może faktycznie istnieje związek między współpracą witaminy A, D i K2 o których wspomina Chris a procesami zapalnymi wpływającymi na metabolizm witaminy D czy infekcją bakteryjną zaburzającą szlak VDR? Procesy te niezależnie od siebie wpływają na ryzyko rozwoju chorób układu krwionośnego, tak więc równie dobrze mogą mieć związek ze sobą i myślę, że tak jest. Zbyt wysoki poziom 25(OH)D podnosi poziom wapnia, fosforu, niekarboksylowanych białek zależnych od witaminy K2 a wszystko to podnosi ryzyko kalcyfikacji tkanek miękkich oraz formowania się wapniowych kamieni nerkowych co jest znoszone jeśli zadba się o odpowiednie spożycie witaminy A i oczywiście wspomnianej K2. Brak jednego z elementów układanki burzy całą konstrukcję.

Podsumowanie

Zalecanie suplementacji witaminy D, zwiększenie jej spożycia w diecie czy częstsza kąpiel słoneczna w motywacji zbyt niskim poziomie 25(OH)D we krwi może być szkodliwą interwencją w momencie, gdy niedobór ten jest spowodowany nadmierną przemianą tego związku do aktywnej formy witaminy D 1,25(OH)2D. Nadmierna produkcja ostatniego związku wynikła z zaburzonego metabolizmu witaminy D spowodowanego infekcją bakteryjną zaburza pracę układu odpornościowego i zwiększa szansę bakterii na przeżycie wydłużając czas infekcji oraz uszkodzenia wewnątrz organizmu nią wywołanymi.

Wzrost kalcytriolu nasila procesy zapalne i możliwe że to tłumaczy większą wrażliwość cierpiących na choroby autoimmunologiczne na promienie słoneczne. Zastosowanie ligandów aktywujących receptor witaminy D, wypierających ligandy bakteryjne które blokują szlak VDR może być tutaj skutecznym środkiem w terapii i faktycznie opisywany w pracy Mangin et al. olmesartan takie działanie wykazuje. Jak piszą naukowcy w przedstawianej pracy, ligandami VDR są także kurkumina, kwasy omega-6 oraz kwas litocholowy (LCA) jednak “nie używano ich w tym celu” dlatego nie można stwierdzić, czy mogą posłużyć jako element terapii w tym przypadku.

Nadmiar witaminy D we krwi w stosunku do witaminy A działa destrukcyjne zwłaszcza na tkanki miękkie gdzie dochodzi do wzmożonego odkładania wapnia czyli kalcyfikacji. Zadbanie o odpowiednie spożycie witaminy K2 (jaja wiejskie, produkty fermentowane), witaminy A (np. tran, podroby zwierzęce) jest konieczne przy wyrównywaniu poziomu witaminy D we krwi.

W mojej opinii

Skoro w złogach miażdżycowych naczyń krwionośnych identyfikuje się bakterie, które są charakterystyczne dla rejonów organizmu takich jak jama ustna czy gardło to wskazuje to na przepuszczalność barier tkankowych, które mają zapobiegać przedostawaniu się toksyn czy bakteri do wnętrza organizmu. Skoro taką przepuszczalność obserwuje się także w płucach z powodu zanieczyszczeń, w jelicie cienkim z powodu spożywanego glutenu, alkoholu, złej diety i antybiotyków. Jeśli obecność kilkunastu bakterii jelitowych w krwi pępowinowej w jednym badaniu stwierdzono w kilkudziesięciu procentach próbek [Bengmark 2013] to hipoteza komórkowej infekcji bakteryjnej wydaje się być wysoce prawdopodobna. Jesteśmy podatni na infekcje bakteryjne, a ich skutkami jest rozwój szerokiej grupy chorób autoimmunologicznych.

Zły styl życia i niedożywienie organizmu podnoszą ryzyko infekcji natomiast złożony metabolizm człowieka wskazuje, że nie ma jednej prostej drogi terapii choroby, a przeciwnie – wskazuje na konieczność holistycznego podejścia terapeutycznego, a przynajmniej nieprostolinijnego.